Disulfiram 13

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Disulfiram Toxicité Contexte Disulfiram (disulfure de tétraéthylthiurame [TETD]) a été utilisé pendant plus de 50 ans comme un moyen de dissuasion à l'éthanol abus dans la gestion de l'alcoolisme. Environ 200.000 alcooliques prennent disulfirame, ou Antabuse régulièrement aux Etats-Unis. [1] La première suggestion que disulfirame pourrait être utilisé dans le traitement de l'alcoolisme est venu en 1937 quand un médecin américain a noté que les travailleurs de l'industrie du caoutchouc qui ont été exposés à TETD ont développé une réaction après avoir bu de l'éthanol. Une décennie plus tard, deux chercheurs danois à l'Ecole royale danoise de Pharmacie à Copenhague ont fait la même découverte. Jens Hald et Eric Jacobsen expérimentaient avec disulfiram comme un antihelminthique potentiel, et chacun a pris de petites doses pour déterminer les effets secondaires potentiels chez les humains. Quelques jours plus tard, ils ont assisté à un cocktail et les deux sont tombés malades. Ils ont conclu que la rougeur du visage et de la tachycardie qu'ils ont vécu doivent être en raison de la disulfirame. Peu après, les médecins ont commencé à prescrire disulfiram comme un moyen de dissuasion à l'abus d'éthanol. Il a également été proposé comme un moyen de dissuasion à l'abus de cocaïne, et plusieurs études ont suggéré des taux de rétention améliorées dans les programmes de traitement pour les personnes cocaïnomanes traités par disulfiram. Une étude a révélé diminué «haut» ou «rush» après l'administration de la cocaïne par voie intraveineuse à des volontaires sains prétraités avec disulfiram, sans changement dans les paramètres cardiovasculaires. [2] La réaction disulfirame-éthanol (DER) est due à des concentrations d'acétaldéhyde sériques accrues générées par le métabolisme de l'éthanol par l'alcool déshydrogénase dans le foie. Normalement, ce acétaldéhyde est rapidement éliminé par son métabolisme en acétate par l'aldéhyde déshydrogénase. [3] des blocs Disulfiram cette enzyme, ce qui inhibe de manière irréversible l'oxydation de l'acétaldéhyde et entraînant une augmentation marquée de la concentration en acétaldéhyde après la consommation d'éthanol. L'inconfort associé à ce syndrome est destiné à servir comme un stimulus négatif, mais la réaction peut être suffisamment grave pour provoquer une hypotension et la mort. En examinant la toxicité du disulfiram, une distinction doit être faite entre les manifestations cliniques d'une réaction disulfirame-éthanol (DER) et les effets toxiques de disulfiram lui-même. Toxicité directe disulfirame peut être divisé en une intoxication aiguë par rapport à une intoxication chronique. Les effets toxiques du disulfirame directement comprennent neurologique, cutanée, et les séquelles hépatotoxique, en plus de la réaction disulfirame-éthanol. Disulfiram reçu Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) pour une utilisation dans le traitement de l'alcoolisme en 1951. A cette époque, il a été généralement prescrit à des doses très élevées, jusqu'à 3000 mg par jour dans certains cas. Cela a abouti à un taux relativement élevé de réactions extrêmement graves ou mortelles. De nos jours, des doses beaucoup plus faibles sont utilisées, et l'incidence de la toxicité du disulfirame a diminué. En 2014, l'Association américaine des centres anti-poison a rapporté 61 cas d'exposition unique, sans aucun décès. [4] Physiopathologie L'éthanol est principalement métabolisé dans le foie à l'acétaldéhyde par l'alcool déshydrogénase (ADH). L'acétaldéhyde est ensuite oxydé en acétate par l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH). Disulfiram inhibe de manière irréversible l'oxydation de l'acétaldéhyde en compétition avec le cofacteur nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) pour les sites de liaison sur ALDH (voir l'image ci-dessous). La voie du métabolisme de l'éthanol. Disulfiram réduit le taux d'oxydation de l'acétaldéhyde en compétition avec le cofacteur nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) pour les sites de liaison sur l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH). En fin de compte, le disulfirame réduit le taux d'oxydation de l'acétaldéhyde, ce qui provoque une augmentation de 5 à 10 fois la concentration en acétaldéhyde. Une augmentation de la concentration en acétaldéhyde dans le sérum est considéré comme responsable des effets secondaires désagréables associés à la réaction disulfirame-éthanol. Disulfiram inhibe également directement les enzymes hépatiques microsomales (cytochrome P450), en particulier CYP2E1. Ceci interfère avec le métabolisme de certains médicaments, notamment celui de la warfarine, la phénytoïne et la théophylline. Disulfiram peut également diminuer la clairance de certaines benzodiazépines (diazépam, oxazépam et chlordiazépoxide), la caféine et certains antidépresseurs tricycliques (désipramine et imipramine). L'élévation possible résultant des concentrations sériques de ces médicaments a le potentiel de provoquer une toxicité correspondante. Disulfiram est très soluble dans les lipides (accumule dans le tissu adipeux, traverse barrière hémato-encéphalique), fortement lié aux protéines, et a 80% de biodisponibilité après une dose orale de 350 mg. Environ 5-20% est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée dans les fèces; le reste est métabolisé en deux métabolites toxiques et non toxiques. L'élimination de disulfiram et ses nombreux métabolites est un processus très lent. Environ 20% du médicament reste dans le corps pendant 1-2 semaines postingestion. La plupart de ces métabolites sont ensuite éliminés par le tractus gastro-intestinal (GI), rénale et des voies respiratoires. Les effets prolongés de disulfirame se produisent non seulement parce que le médicament est lentement éliminé du corps, mais aussi parce qu'elle inhibe de manière irréversible l'aldéhyde déshydrogénase. Afin de retrouver la capacité à métaboliser l'acétaldéhyde, l'individu doit donc synthétiser de nouveaux magasins de l'enzyme. métabolites Disulfiram provoquent des effets cliniquement importants dans le corps (voir l'image ci-dessous). Les métabolites toxiques les plus importants sont le diéthyldithiocarbamate (DDC) et son métabolite du disulfure de carbone (CS2). DDC chélate de cuivre, diminuant ainsi l'activité de la dopamine bêta-hydroxylase, une enzyme qui catalyse le métabolisme de la dopamine en noradrénaline. De cette façon, le DDC provoque l'épuisement de la norépinéphrine et l'accumulation de la dopamine présynaptique. Bien que l'hypotension de la réaction disulfirame-éthanol est principalement attribuable aux effets de l'acétaldéhyde, l'épuisement du vasoconstricteur noradrénaline puissant peut aussi être un facteur contributif. Agonisme dopaminergique peut être impliqué dans une partie de la modification du comportement associés à la toxicité de disulfirame. Bien qu'aucune étude ne directement examiné les effets des faibles doses de disulfiram sur les symptômes psychotiques, hypomanie et la psychose ont été documentées dans de nombreux rapports chez les alcooliques prenant disulfiram dose élevée (jusqu'à 2000 mg / j). Il est possible que le disulfirame, comme L-dopa et de l'amphétamine, démasque ou exacerbe préexistants symptômes psychotiques chez les personnes sensibles en augmentant les niveaux de dopamine centraux. Les effets neurotoxiques associés à disulfiram incluent des symptômes extrapyramidaux, et des lésions des ganglions de la base ont été décrits chez des patients après le traitement par le disulfirame. Les mécanismes potentiels pour la neurotoxicité disulfirame associée comprennent CNS accumulation anormale de métal de la chélation du cuivre par DDC, conduisant à libérer la formation de radicaux et le stress oxydatif neuronale. En outre, une étude a révélé que le disulfirame et DDC augmentent la libération de glutamate à partir des vésicules synaptiques striato-corticale, à la fois in vitro et chez le rat, ce qui suggère un autre mécanisme possible pour les dommages neuronaux DDC-médiée. [5] D'autres mécanismes impliqués dans les effets cytotoxiques du DCD comprennent sa capacité à chélater le nickel, d'interférer avec les groupes sulfhydryle dans le cytochrome P-450 d'enzymes, et d'inhiber l'ALDH ADH et les enzymes. En outre, le DDC inhibe la superoxyde dismutase, altérant ainsi la capacité d'éliminer les radicaux libres. méthémoglobinémie DDC-induite peut également être secondaire à une déficience (consommation) de la réduction de la méthémoglobine glutathion-dépendante. Le disulfure de carbone (CS 2), un autre disulfiram métabolite du métabolisme DDC, a des effets neurotoxiques lorsqu'il est administré directement. L'exposition aiguë au CS 2 provoque l'apparition rapide de maux de tête, de la confusion, des nausées, des hallucinations, délire, convulsions, coma, et potentiellement la mort. CS 2 peut provoquer des crises par interaction avec le pyridoxal-5-phosphate, un co-facteur dans la production de GABA à partir du glutamate, appauvrissant ainsi le taux de GABA dans le cerveau et conduisant à des saisies de benzodiazépine résistant; cela constitue la base d'un important modèle de rat expérimental de l'état de mal épileptique. En plus de ses effets neurotoxiques (neurocomportemental de toxine), CS 2 est hépatotoxiques, inhibe le cytochrome P-450, et est cardiotoxiques. Le mécanisme par lequel la thérapie chronique disulfirame produit hépatotoxicité est mal comprise et peut impliquer l'hypersensibilité ou de réactions immunologiques, en plus des effets cytotoxiques directs de ses métabolites.