Étoposide 29

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PHARMACOLOGIE CLINIQUE La cytotoxicité in vitro observée pour le phosphate d'étoposide est significativement inférieure à celle observée avec l'étoposide qui est considéré comme dû à la nécessité d'une conversion in vivo en la fraction active, étoposide, par déphosphorylation. Le mécanisme d'action est considérée comme étant la même que celle de l'étoposide. Il a été démontré étoposide à provoquer l'arrêt métaphase dans les fibroblastes de poulet. Son principal effet, cependant, semble être à la portion G2 du cycle cellulaire dans des cellules de mammifères. Deux réponses différentes dose-dépendante sont visibles. A des concentrations élevées (10 g / ml), les cellules sont empêchées de pénétrer dans la prophase. Il ne gêne pas l'assemblage des microtubules. L'effet apparaît macromoléculaire prédominant de l'étoposide comme l'induction de cassures de brins d'ADN par une interaction avec DNAtopoisomerase II ou la formation de radicaux libres. ETOPOPHOS bioéquivalence Après administration par voie intraveineuse d'ETOPOPHOS, le phosphate d'étoposide est rapidement et complètement converti en l'étoposide dans le plasma. Une comparaison directe des paramètres pharmacocinétiques (aire sous la courbe de temps de concentration [ASC] et la concentration plasmatique maximale [Cmax]) de l'étoposide après administration intraveineuse de doses équivalentes molaires de ETOPOPHOS et VePesidR a été fait dans deux études croisées randomisées chez les patients avec un variété de tumeurs malignes. Dans la première étude de 41 patients évaluables, l'étoposide moyenne de 20,7%, respectivement. En raison de la similitude des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'étoposide après l'administration soit ETOPOPHOS ou VePesid, les informations suivantes sur VePesid devrait être considéré: vepesid Pharmacokinetics Après administration intraveineuse, la disposition de l'étoposide est décrite comme un processus biphasique avec une demi-vie de 1,5 heures et la demi-vie d'élimination terminale de distribution allant de 4 à 11 heures. Total des valeurs de la clairance corporelle varie de 33 à 48 mL / min et, comme la demi-vie d'élimination terminale, sont indépendants de la dose sur une plage de 100 à 600 mg / m pendant 4 à 5 jours. Après une perfusion intraveineuse, la Cmax et l'ASC présentent marqué la variabilité intra et inter-sujet. Les volumes moyens de distribution à l'état d'équilibre chute de l'ordre de 18 à 29 litres ou 7-17 L / m. Étoposide pénètre dans le CSF mal. Bien qu'il ne soit détectable dans le LCR et les tumeurs intracérébrales, les concentrations sont plus faibles que dans les tumeurs extracérébrales et dans le plasma. concentrations étoposide sont plus élevés dans les poumons normale que dans les métastases pulmonaires et sont semblables dans les tumeurs primaires et les tissus normaux du myomètre. In vitro. étoposide est fortement lié aux protéines (97%) aux protéines plasmatiques humaines. Une relation inverse entre les taux d'albumine plasmatique et la clairance rénale de l'étoposide se trouve chez les enfants. Dans une étude sur la détermination de l'effet d'autres agents thérapeutiques sur la liaison in vitro du carbone-14 étoposide marqué aux protéines sériques humaines, que la phénylbutazone, le salicylate de sodium, et de l'aspirine déplacé étoposide lié à une protéine à des concentrations obtenues in vivo. rapport de liaison étoposide corrélation directe avec l'albumine sérique chez les patients atteints de cancer et chez des volontaires sains. La fraction non liée de l'étoposide en corrélation significative avec la bilirubine dans une population de patients atteints de cancer. Les données ont suggéré une corrélation inverse significative entre la concentration d'albumine sérique et la fraction libre de l'étoposide (voir PRÉCAUTIONS). Après administration intraveineuse de 14C-étoposide (100-124 mg / m récupération fécale de la radioactivité était de 44% de la dose à 120 heures. Chez les enfants, environ 55% de la dose de VePesid est excrété dans l'urine sous forme d'étoposide dans les 24 heures. La clairance rénale moyenne de étoposide est de 7 à 10 mL / min / m. Étoposide, par conséquent, est effacé par les deux processus rénaux et nonrénales, le métabolisme et l'excrétion biliaire dire. L'effet de l'insuffisance rénale sur la clairance de l'étoposide plasma ne sait pas chez les enfants. L'excrétion biliaire du médicament et / ou métabolites inchangé est une voie importante d'élimination étoposide que la récupération fécale de la radioactivité est de 44% de la dose intraveineuse. Le métabolite hydroxy acide [acide 4'-9- demethylepipodophyllic (4,6-O - (R) - éthylidène - D-glucopyranoside)], formée par l'ouverture du cycle lactone, se retrouve dans l'urine des enfants et adultes . Il est également présent dans le plasma humain, probablement en l'isomère trans. Glucuronide et / ou sulfate conjugués de l'étoposide sont également excrétés dans l'urine humaine. Seulement 8% ou moins d'une dose intraveineuse est excrété dans l'urine sous forme de métabolites radiomarqués de 14C-étoposide. En outre, O-déméthylation de l'anneau de diméthoxyphénol se produit à travers la voie de isoenzyme CYP450 3A4 pour produire le catéchol correspondant. Chez les adultes, la clairance corporelle totale de l'étoposide est corrélée à la clairance de la créatinine, la concentration de l'albumine sérique, et la clairance non rénale. Les patients présentant une altération de la fonction rénale recevant l'étoposide ont présenté une clairance réduite totale du corps, l'augmentation de l'ASC, et un volume plus élevé de distribution à l'état d'équilibre (voir PRÉCAUTIONS). L'utilisation de la thérapie cisplatine est associée à la clairance corporelle totale réduite. Chez les enfants, les niveaux de SGPT sériques élevés sont associés à la clairance corporelle totale de la drogue réduite. Avant l'utilisation du cisplatine peut également entraîner une diminution de la clairance corporelle totale étoposide chez les enfants. Bien que quelques différences mineures dans les paramètres pharmacocinétiques entre l'âge et le sexe ont été observés, ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. études cliniques Un total de sept essais cliniques avec 365 patients traités (368 entrés) fournissent la base de données pour l'expérience humaine résumée dans cette notice. Essais de phase I Cinq évalués phosphate d'étoposide donné sur un jours 1, 3 et 5 ou jours 1 à 5 horaire. Dans deux essais, le médicament a été administré plus de 5 minutes et trois plus de 30 minutes. Le tableau suivant résume les doses, les horaires, les temps de perfusion, et le nombre de patients inscrits dans la phase I l'expérience. Escalation Dose (Phase I) Essais de Etoposide Phosphate Annexe Q 21 jours Deux essais ont évalué l'équivalence pharmacocinétique de l'étoposide et le phosphate d'étoposide. Une étude de phase I (002) a été élargi aux doses plus élevées pour comparer le profil pharmacocinétique de l'étoposide après l'administration de l'étoposide ou le phosphate d'étoposide. Un autre essai multi-institutionnelle (012) a été réalisée à une dose de 150 mg / m en utilisant un jour 1, 3 et 5 calendrier et un plan croisé. Le septième essai (011) était une étude randomisée dans laquelle les patients atteints de cancer du poumon cellulaire limitée ou étendue et aucun traitement antérieur ont été traités avec soit cisplatine plus étoposide ou cisplatine plus étoposide phosphate. Les patients ont reçu 20 mg / m / jour de l'étoposide ou le phosphate d'étoposide. Un total de 121 patients ont été randomisés et traités 120 (60 par groupe). Les taux de réponse, le temps de réponse, la durée de la réponse, le temps jusqu'à progression, le temps à l'aggravation de l'état de la performance, et la survie étaient similaires dans les deux groupes si l'analyse a été effectuée pour les patients souffrant d'une maladie limitée ou étendue ou pour l'ensemble de la population. Le tableau suivant résume les résultats quelle que soit l'étendue de la maladie. Réponse au traitement pour tous les patients Etoposide Phosphate plus cisplatine Étoposide plus cisplatine Taux global de réponse: Temps de réponse médian: Median Réponse Durée: Délai médian jusqu'à progression: Temps médian à Aggravation État du rendement: * Test exact de Fisher ** Test Wilcoxon *** Test Logrank Les effets les plus importants secondaires étaient la myélosuppression et la toxicité gastro-intestinale. Soixante-huit pour cent des patients traités avec du phosphate d'étoposide plus cisplatine avait neutrophiles inférieur à 500 / mm à un certain moment au cours du traitement comme l'ont fait 88% de ceux qui se étoposide et le cisplatine. Plus de 85% dans chaque groupe avait des nausées et / ou vomissements. Aucune différence dans le motif ou la gravité des effets secondaires ont été observés. Dernier commentaire sur RxList: 11/02/2016 Cette monographie a été modifié pour inclure le nom générique et la marque dans de nombreux cas. Etopophos FDA renseignements posologiques Informations complémentaires Etopophos Rapport des problèmes à la Food and Drug Administration Vous êtes encouragés à signaler les effets secondaires négatifs des médicaments d'ordonnance à la FDA. Visitez le site de la FDA MedWatch ou composez le 1-800-FDA-1088. Cancer Recevez les dernières options de traitement. 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